Sejarah singkat farmakologi
Berasal di abad ke-19, disiplin membuat pengembangan obat mungkin.
Oswald Schmiedeberg 1838? 1921.
Oswald Schmiedeberg, 1838-1921. FOTO: PERPUSTAKAAN NASIONAL KEDOKTERAN Farmakologi adalah salah satu pilar dari proses penemuan obat. Kimiawan obat dapat menciptakan senyawa kandidat, tapi farmakolog adalah orang yang tes untuk aktivitas fisiologis. Senyawa yang menjanjikan diselidiki oleh banyak ilmuwan-ahli toksikologi lainnya, mikrobiologi, dokter-tetapi hanya setelah farmakolog telah mendokumentasikan efek terapi yang potensial. Artikel ini secara singkat menyajikan sejarah perkembangan farmakologi dan beberapa metode dasar yang digunakan.
Secara etimologis, farmakologi adalah ilmu obat (pharmakos Yunani, obat-obatan atau narkoba, dan logo, studi). Dalam pelaksanaannya, namun, artinya terbatas pada studi tentang tindakan obat. Farmakologi telah didefinisikan sebagai "ilmu eksperimental yang memiliki untuk tujuan studi perubahan yang dibawa dalam organisme hidup oleh kimia bertindak zat (dengan pengecualian dari makanan), apakah digunakan untuk tujuan terapeutik atau tidak."
Farmakologi mempelajari efek obat dan bagaimana mereka mengerahkan efek mereka. Ada perbedaan antara apa obat yang dilakukan dan bagaimana ia bertindak. Dengan demikian, amoksisilin menyembuhkan radang tenggorokan, dan cimetidine mempromosikan penyembuhan ulkus duodenum. Farmakologi bertanya "Bagaimana"? Amoksisilin menghambat sintesis dinding sel mucopeptide oleh bakteri yang menyebabkan infeksi, dan simetidin menghambat sekresi asam lambung dengan aksi antagonis pada reseptor H2 histamin.
Tugas utama farmasi dalam mencari dan pengembangan obat baru
skrining untuk kegiatan yang diinginkan,
modus tindakan menentukan, dan
mengukur aktivitas obat ketika metode kimia tidak tersedia.
Perkembangan sejarah
kimia organik sintetis lahir pada tahun 1828, ketika Friedrich Wohler disintesis urea dari bahan anorganik dan dengan demikian menghancurkan teori kekuatan vital. Tanggal kelahiran farmakologi ini tidak jelas. Pada 19thcentury awal, ahli fisiologi dilakukan banyak studi farmakologis. Dengan demikian, François Magendie mempelajari aksi nux vomica (obat tanaman strychnine yang mengandung) pada anjing, dan menunjukkan bahwa sumsum tulang belakang adalah lokasi aksi convulsant nya. Karyanya telah disampaikan kepada Paris Academy di 1809.In1842, Claude Bernard menemukan bahwa racun panah curare bertindak di persimpangan neuromuskular untuk mengganggu stimulasi otot dengan impuls saraf.
Namun demikian, farmakologi diadakan telah muncul sebagai ilmu terpisah hanya ketika kursi universitas pertama didirikan. Menurut Walter Sneader, ini terjadi pada tahun 1847, ketika Rudolf Buchheim diangkat profesor farmakologi di University of Dorpat di Estonia (kemudian bagian dari Rusia). Kurang dana luar, Buchheim membangun sebuah laboratorium dengan biaya sendiri di ruang bawah tanah rumahnya. Meskipun Buchheim dikreditkan dengan memutar studi murni deskriptif dan empiris obat-obatan ke dalam ilmu pengetahuan eksperimental, reputasinya dibayangi oleh yang dari muridnya, Oswald Schmiedeberg.
Oswald Schmiedeberg (1838-1921) umumnya diakui sebagai pendiri farmakologi modern. Putra seorang rimbawan Latvia, Schmiedeberg memperoleh gelar doktor medis di 1866 dengan tesis tentang pengukuran kloroform dalam darah. Dia bekerja di Dorpat bawah Buchheim, berhasil dia di 1869. Pada tahun 1872, ia menjadi profesor farmakologi di University of Strassburg, menerima dukungan pemerintah yang murah hati dalam bentuk sebuah lembaga megah farmakologi. Ia belajar farmakologi kloroform dan chloralhydrate. Pada tahun 1869, Schmiedeberg menunjukkan bahwa muscarine membangkitkan efek yang sama pada jantung sebagai stimulasi listrik dari saraf vagus. Pada tahun 1878, ia menerbitkan sebuah teks klasik, Garis Besar Farmakologi, dan pada tahun 1885, ia memperkenalkan urethane sebagai hipnosis.
Dalam 46 tahun di Strassburg, Schmiedeberg dilatih sebagian besar laki-laki yang menjadi profesor di universitas Jerman lainnya dan di beberapa negara asing. Dia bertanggung jawab atas keunggulan dari Jerman industri farmasi hingga Perang Dunia II.
Di Amerika Serikat, kursi pertama di farmakologi didirikan di Universitas Michigan pada tahun 1890 di bawah John Jacob Abel, seorang Amerika yang telah dilatih di bawah Schmiedeberg. Pada tahun 1893, Abel pergi ke Johns Hopkins University di Baltimore, di mana ia memiliki karir yang panjang dan cemerlang. prestasi utamanya meliputi isolasi epinefrin dari ekstrak adrenal kelenjar (1897-1898), isolasi histamin dari ekstrak hipofisis (1919), dan persiapan insulin kristal murni (1926). muridnya Reid Hunt menemukan asetilkolin dalam ekstrak adrenal pada tahun 1906.
Hari ini, ada departemen farmakologi di setiap perguruan tinggi kedokteran atau farmasi.
penelitian pada hewan
Farmakologi tergantung pada percobaan yang dilakukan pada hewan laboratorium, tetapi bahkan hewan manusia dapat digunakan sebagai tes subject.Friedrich Sertürner, apoteker Jerman yang mengisolasi alkaloid pertama dari opium pada tahun 1805, diberikan dosis kekalahan (100 mg) untuk dirinya sendiri dan tiga teman. Semua mengalami gejala keracunan opium yang parah selama beberapa hari. alkaloid bernama morfin, untuk Morpheus, dewa Yunani tidur.
Contoh menarik dari penggunaan manusia untuk pengujian terjadi di digitalis 1940s.Although telah menjadi obat standar untuk penyakit jantung selama lebih dari satu abad, masih belum ada metode yang dapat diandalkan untuk mengevaluasi potensinya. tes biologis (bioassay) dilakukan pada katak, merpati, dan kucing, tapi tidak ada yang benar-benar memuaskan.
Pada tahun 1942, sekelompok ahli jantung diterbitkan "metode untuk bioassay dari digitalis pada manusia". Uji ini berdasarkan perubahan kuantitatif dalam elektrokardiogram (EKG) pasien di klinik jantung dari dua rumah sakit New York City. Sulit untuk menemukan pasien yang EKG bisa dibakukan. Dari 97 pasien yang kalibrasi dari EKG diadili, hanya 18 terbukti menjadi mata pelajaran assay memuaskan. Untungnya, penelitian kimia pada glikosida aktif digitalis, dan pengembangan metode analisis, segera diberikan semua bioassay digitalis usang.
Meskipun manusia tidak lagi digunakan sebagai hewan laboratorium ad hoc, mereka sangat penting dalam farmakologi klinis. Ketika senyawa obat baru telah melalui uji praklinis cukup untuk menunjukkan tindakan terapi yang potensial dan keamanan yang wajar pada pemberian jangka pendek, dan data telah ditinjau oleh FDA, senyawa ini diberikan kepada sejumlah kecil sukarelawan manusia di bawah ketat dikontrol dan kondisi yang dipantau. Tahap ini saya uji klinis memberikan informasi tentang dosis dan efek samping yang paling umum yang diharapkan.
Hewan yang paling sering digunakan dalam studi farmakologi adalah mamalia. Tikus lebih disukai karena ukurannya yang kecil, kemudahan berkembang biak, dan waktu generasi pendek. Tikus, marmut, kelinci, dan anjing juga digunakan; masing-masing memiliki karakteristik khusus yang membuatnya optimal untuk jenis tertentu tes.
teknik dasar
farmakologi eksperimental menggunakan hewan dalam berbagai cara. hewan utuh sangat penting untuk tes akut, subakut, dan toksisitas kronis yang zat obat baru harus menjalani, dan untuk tes khusus penting seperti teratologi dan karsinogenisitas. Farmakologi per se cenderung menggunakan dipotong (terisolasi) organ atau jaringan dan hewan yang pembedahan disiapkan dalam berbagai cara untuk membantu dalam deteksi dan studi kegiatan sasaran.
Awal dalam pengembangan teknik farmakologis, ditemukan bahwa organ terisolasi atau jaringan tetap fungsional selama beberapa jam dalam bak mandi yang berisi larutan fisiologis garam melalui mana oksigen digelembungkan. Henrick Magnus (1802-1870) pertama kali diterapkan metode ini untuk strip dari usus kecil, Jean-François Heymans (1904) bekerja dengan hati mamalia, dan Claude Bernard bereksperimen dengan persiapan saraf-otot terisolasi.
Organ atau jaringan begitu ditangguhkan bahwa kontraksi atau relaksasi otot mekanis ditransmisikan ke stylet a. stylet menulis pada drum ditutupi dengan kertas asap diputar oleh jarum jam pada kecepatan konstan. Perangkat ini, disebut kimograf sebuah, grafis mencatat gerak atau tekanan. Efek dari zat obat ditambahkan ke mandi sehingga dapat divisualisasikan. kimograf adalah perangkat yang relatif kasar. Di laboratorium modern, gerakan organ dan jaringan ditularkan oleh transduser kekuatan untuk mesin poligraf, yang menghasilkan menjiplak serupa. Atau poligraf digantikan oleh peralatan komputerisasi yang mengeluarkan catatan digital.
Persiapan bedah hewan diilustrasikan oleh contoh-contoh berikut. Pada awal tahun 1849, ahli anatomi Jerman Arnold Berthold ditransplantasikan jaringan testis menjadi ayam kebiri (ayam jantan dikebiri) dan menunjukkan bahwa pertumbuhan sisir ini disebabkan. Metode dasar ini digunakan pada abad ke-20 untuk mengisolasi dan mempelajari hormon seks pria.
Demikian pula, pada tahun 1924, Amerika Edgar Allen dan Edward Doisy menggunakan tikus diovariektomi untuk menguji tindakan hormon estrogenik. Untuk mempelajari agen anti-inflamasi, tikus dapat dibuat rematik dengan suntikan suspensi berminyak bakteri dibunuh (adjuvant Freund).
Obat yang mempengaruhi sekresi lambung dapat dipelajari pada hewan dengan membentuk Heidenhain kantong-kantung kecil dari perut, vagally denervated dan tertutup dari rongga utama, tapi dengan pembukaan melalui dinding perut.
desain rasional
Skrining senyawa calon dan modus-of-tindakan penelitian dapat fokus pada jaringan tertentu, organ, atau sistem atau tindakan, seperti antihistamin atau antikonvulsan. Sebagai pengetahuan biokimia manusia dan kemajuan biologi molekuler, nol farmakologi lebih sering pada tindakan enzimatik dan reseptor.
Captopril (Capoten), yang dikembangkan oleh M. Ondetti dan rekan kerja di Squibb pada 1970-an, mencontohkan molekul yang rasional dirancang agar sesuai dengan situs aktif enzim-angiotensin converting enzyme (ACE). obat ini, dan inhibitor ACE berikutnya, mengurangi tekanan darah.
Pengetahuan tentang reseptor sel sekarang di ujung tombak farmakologi dan penemuan obat. Konsep ini pertama kali diusulkan sekitar seratus tahun yang lalu oleh Paul Ehrlich, yang bakteriologi besar dan ahli kimia yang disintesis Salvarsan (juga dikenal sebagai "606") untuk pengobatan sifilis. Atas dasar penelitiannya tentang racun bakteri, Ehrlich mendalilkan bahwa sel-sel tubuh memiliki banyak sekali "reseptor" dengan yang mereka menggabungkan dengan zat makanan dalam cairan tubuh. Dia berteori bahwa produk metabolisme bakteri tertentu menggabungkan dengan reseptor beberapa sel, sehingga melukai sel-sel. Ehrlich divisualisasikan reseptor sebagai rantai samping kimia puas. Hal ini tidak jauh dari ide modern reseptor sebagai domain enzim atau protein lainnya, dengan yang obat dari struktur yang tepat dapat menggabungkan.
Menggambarkan pentingnya penelitian reseptor yang obat yang bekerja pada adrenergik (simpatik) sistem saraf. Sistem ini memiliki baik alfa dan beta-reseptor. Propranolol (Inderal) adalah spesifik reseptor beta-adrenergik blocking agen pertama. Dipasarkan pada tahun 1964, itu berakhir kemarau panjang dalam obat-obatan jantung baru dan segera menjadi terapi utama untuk angina pektoris, aritmia jantung, hipertensi, dan tremor esensial. Namun, semua reseptor beta-adrenergik tidak identik, dan propranolol adalah selektif. obat generasi kedua seperti atenolol (Tenormin) dan metoprolol (Lopressor), dikembangkan di akhir 1970-an, memiliki efek preferensial pada reseptor betal, yang terutama terletak di otot jantung. Pada dosis yang lebih tinggi, mereka juga menghambat reseptor beta2, yang ditemukan terutama di otot bronkus dan pembuluh darah. Kami juga memiliki blocker dari alpha-adrenoreseptor, seperti prazosin (Minipress; awal 1980-an), dan alpha1-blockers, seperti terazosin (Hytrin; 1987). Dan ada alpha / beta-blocker: labetolol (Normodyne) dan carvedilol (Coreg), dikembangkan pada pertengahan 1990-an, menunjukkan alpha1 selektif dan selektif tindakan non beta-blocking.
Metode dan pendekatan menyentuh dalam artikel ini hanyalah sampling. Farmakologi mirip dengan obat kimia dalam hal itu telah mengembangkan sejumlah teknik, baik umum dan khusus. Bangunan pada masa lalu, kemajuan yang sedang berlangsung farmakologi mendukung peran penting dalam penemuan obat modern dan merupakan suatu pertanda baik untuk masa depan.
disarankan membaca
Oldham, F. K .; Kelsey, F. E .; Geiling, E. M. K. Essentials Farmakologi; Lippincott: Philadelphia, 1955.
Sneader, W. Penemuan Obat: The Evolution of Modern Obat; Wiley: New York, 1985.
Holmstedt, B .; Liljestrand, Bacaan G. di Farmakologi; MacMillan: New York, 1963.
Leake, C. D. An Account Historis Farmakologi ke Twentieth Century; Charles C. Thomas: Springfield, IL 1975.Farmakologi adalah salah satu pilar dari proses penemuan obat. Kimiawan obat dapat menciptakan senyawa kandidat, tapi farmakolog adalah orang yang tes untuk aktivitas fisiologis. Senyawa yang menjanjikan diselidiki oleh banyak ilmuwan-ahli toksikologi lainnya, mikrobiologi, dokter-tetapi hanya setelah farmakolog telah mendokumentasikan efek terapi yang potensial. Artikel ini secara singkat menyajikan sejarah perkembangan farmakologi dan beberapa metode dasar yang digunakan. Secara etimologis, farmakologi adalah ilmu obat (pharmakos Yunani, obat-obatan atau narkoba, dan logo, studi). Dalam pelaksanaannya, namun, artinya terbatas pada studi tentang tindakan obat. Farmakologi telah didefinisikan sebagai "ilmu eksperimental yang memiliki untuk tujuan studi perubahan yang dibawa dalam organisme hidup oleh kimia bertindak zat (dengan pengecualian dari makanan), apakah digunakan untuk tujuan terapeutik atau tidak."
Farmakologi mempelajari efek obat dan bagaimana mereka mengerahkan efek mereka. Ada perbedaan antara apa obat yang dilakukan dan bagaimana ia bertindak. Dengan demikian, amoksisilin menyembuhkan radang tenggorokan, dan cimetidine mempromosikan penyembuhan ulkus duodenum. Farmakologi bertanya "Bagaimana"? Amoksisilin menghambat sintesis dinding sel mucopeptide oleh bakteri yang menyebabkan infeksi, dan simetidin menghambat sekresi asam lambung dengan aksi antagonis pada reseptor H2 histamin.
Tugas utama farmasi dalam mencari dan pengembangan obat baru
skrining untuk kegiatan yang diinginkan,
modus tindakan menentukan, dan
mengukur aktivitas obat ketika metode kimia tidak tersedia.
Farmakologi adalah salah satu pilar dari proses penemuan obat. Kimiawan obat dapat menciptakan senyawa kandidat, tapi farmakolog adalah orang yang tes untuk aktivitas fisiologis. Senyawa yang menjanjikan diselidiki oleh banyak ilmuwan-ahli toksikologi lainnya, mikrobiologi, dokter-tetapi hanya setelah farmakolog telah mendokumentasikan efek terapi yang potensial. Artikel ini secara singkat menyajikan sejarah perkembangan farmakologi dan beberapa metode dasar yang digunakan. Secara etimologis, farmakologi adalah ilmu obat (pharmakos Yunani, obat-obatan atau narkoba, dan logo, studi). Dalam pelaksanaannya, namun, artinya terbatas pada studi tentang tindakan obat. Farmakologi telah didefinisikan sebagai "ilmu eksperimental yang memiliki untuk tujuan studi perubahan yang dibawa dalam organisme hidup oleh kimia bertindak zat (dengan pengecualian dari makanan), apakah digunakan untuk tujuan terapeutik atau tidak."
Farmakologi mempelajari efek obat dan bagaimana mereka mengerahkan efek mereka. Ada perbedaan antara apa obat yang dilakukan dan bagaimana ia bertindak. Dengan demikian, amoksisilin menyembuhkan radang tenggorokan, dan cimetidine mempromosikan penyembuhan ulkus duodenum. Farmakologi bertanya "Bagaimana"? Amoksisilin menghambat sintesis dinding sel mucopeptide oleh bakteri yang menyebabkan infeksi, dan simetidin menghambat sekresi asam lambung dengan aksi antagonis pada reseptor H2 histamin.
Tugas utama farmasi dalam mencari dan pengembangan obat baru
skrining untuk kegiatan yang diinginkan,modus tindakan menentukan, danmengukur aktivitas obat ketika metode kimia tidak tersedia.
Sejarah farmakologi adalah setua umat manusia. Perkembangan farmakologi cenderung terjadi selama periode perubahan sosial ekonomi yang cepat. Dalam masyarakat primitif, tanaman disajikan sebagai obat. orang-orang primitif mengamati dan menirukan perilaku binatang atau ditemukan beberapa sifat dapat disembuhkan tanaman oleh kecelakaan. periode farmakologi ini biasa disebut periode empiris. Secara bertahap, penyembuhan menjadi hak istimewa dari pendeta, yang disebabkan kekuatan obat-obatan untuk kekuatan ilahi. Kali ini dikenal sebagai periode empiris-mistis. Selama periode feodal, yang bertepatan dengan penurunan umum dalam ilmu pengetahuan dan budaya, kemajuan dalam farmakologi dan obat-obatan terhenti. seni medis dalam domain biarawan yang diberitakan skolastik, filsafat agama-idealis dari Abad Pertengahan. Efek dari obat-obatan yang berhubungan dengan posisi bulan, rasi bintang dan planet-planet. Astrologi menjadi bagian integral dari kedokteran, dan alkimia tumbuh sangat populer. periode sejarah kedokteran dan farmakologi biasanya disebut sebagai agama-skolastik.
Farmakologi sebagai ilmu dimulai dengan pembentukan negara bangsa yang besar dan pembangunan ekonomi yang signifikan dari abad ke-18 dan ke-19. Pertama, metodologi eksperimental diperkenalkan untuk analisis dan penentuan tindakan persiapan obat. teknik ekstraksi dikembangkan, yang, misalnya, memungkinkan farmasi untuk mendapatkan alkaloid dari berbagai tanaman. Farmakologi terutama maju dengan perkembangan persiapan sintetis. pembangunan ini secara bertahap menyebabkan pembentukan industri kimia-farmasi.
Farmakologi biasanya dibagi menjadi umum dan khusus. farmakologi umum menyelidiki tindakan kotor obat-obatan. penawaran farmakologi khusus dengan kelompok farmakologi beton dan persiapan individu. Perhatian yang besar di kedua subdivisi diberikan kepada farmakokinetik dan farmakodinamik dari persiapan obat.
Farmakokinetik adalah bagian dari farmakologi mempelajari penyerapan, distribusi di dalam tubuh, metabolisme dan ekskresi obat.
Farmakodinamik memberikan informasi tentang efek obat-obatan individu dan juga mekanisme kerjanya dan lokalisasi.
Efek obat hasil dari interaksi dengan organisme. Itulah sebabnya penelitian farmakologi multidisiplin. Farmakologi juga melibatkan studi tentang efek samping beracun dan negatif dari obat-obatan. Seorang pelopor di daerah ini adalah farmakolog Soviet, Israel Brekhman (1980). Pharmacosanation adalah studi tentang tindakan zat aktif biologis memasuki tubuh yang sehat dalam bentuk makanan atau obat-obatan yang mencegah penyakit, meningkatkan ketahanan terhadap berbagai faktor yang merugikan, dan meningkatkan pemulihan dari stres biologis. (Brekhman, 1982).
Awalnya, konsep pharmacosanation berasal dari ilmu kesehatan, atau valeology (dari bahasa Latin kata "valeo" yang berarti "Aku baik-baik", "Saya fit".) Tapi segera ia menjadi terintegrasi ke dalam kedokteran olahraga. Dikenal di Uni Soviet sebagai farmakologi olahraga, perkembangannya adalah bagian penting dari pencapaian olahraga atlet dari Uni Soviet dan Blok Timur adikuasa olahraga, Jerman Timur, Hungaria dan Bulgaria.
Perkembangan pharmacosanation olahraga terjadi karena berbagai alasan. Selain motif sosial dan politik, penampilan merupakan langkah progresif dalam pemisahan pencegahan dan pengobatan farmakologi. atlet kompetitif dikenakan banyak kesulitan - pekerjaan berat, cedera, dingin dan panas, haus dan kelelahan, dan stres emosional. tekanan ini dapat menyebabkan imunosupresi dan penyakit. Olahraga farmakologi pharmacosanation telah terbukti berguna dalam membantu atlet mengatasi stres fisik dan emosional dari pelatihan dan kompetisi.
Olahraga farmakologi telah mengembangkan metodologi dan filosofi sendiri. Untuk beberapa hal, orang menyeimbangkan antara kesehatan dan penyakit sepanjang hidup. Dalam istilah praktis, sangat sedikit orang menikmati kesehatan yang sempurna; kebanyakan orang hidup dalam keadaan antara antara kesehatan yang baik dan buruk. Kapasitas untuk melawan penyakit tergantung pada cadangan yang sehat seseorang.
Hal ini jelas bahwa bahkan sebelum fajar penyembuh sejarah yang tercatat telah pasien dengan senyawa dimaksudkan untuk menyembuhkan penyakit dan meningkatkan kesehatan mengobati. catatan arkeologi dari Mesir kuno, Mesopotamia dan awal Imperial China semua mengkonfirmasi bahwa berbagai persiapan yang digunakan untuk mengobati pasien. Dalam kasus Cina, Huangdi Neijing - Buku Teks dari Kaisar Kuning - adalah sebuah karya ilmiah yang diterbitkan sekitar 220 SM yang menggambarkan sejumlah terapi herbal. Selama berabad-abad pasien diobati dengan senyawa dari khasiat sering meragukan dan toksisitas sesekali. Ada pengecualian tertentu - misalnya, terapi digoxin untuk penyakit jantung akibat kerja melelahkan yang dilakukan oleh Dr. William Withering, seorang dokter dan ahli botani, yang menetapkan bahwa di antara campuran 20-ramuan yang digunakan untuk mengobati sakit gembur-gembur Digitalis purpurea - pabrik Foxglove - adalah elemen aktif. 1785 makalahnya, An Account dari Foxglove dan Beberapa Penggunaan Medis Its; Dengan Keterangan Praktis basal dan Penyakit Menular Lainnya, adalah luar biasa dalam bahwa ia mengakui bahwa selama penelitian itu ia memiliki lebih-diperlakukan banyak pasien ke titik toksisitas. Sampai 1935 katalog lengkap obat yang efektif termasuk morfin untuk nyeri, salisilat untuk demam, kina untuk malaria, fenobarbital untuk kejang, eter dan kloroform untuk analgesia - dan tidak banyak lagi! Sementara efek antibiotik penisilin digambarkan pada tahun 1928, itu tetap keingintahuan laboratorium sampai satu dekade kemudian.
Sebuah perubahan radikal terjadi pada tahun 1935, ketika Dr Gerhard Domagk, seorang dokter dan ilmuwan Jerman, menggambarkan aktivitas antimikroba obat berbasis dye, Prontosil ™, yang bahan aktif - sulfanilamide - tersedia khasiat tertentu terhadap infeksi streptokokus. Sampai titik ini dalam sejarah, dokter memiliki sedikit kemampuan untuk mengubah perjalanan penyakit menular. kemampuan untuk memberikan pengobatan anti-mikroba yang efektif dengan obat murni tunggal yang dapat segera diproduksi dokter tersedia dengan novel dan substansial peluang dalam terapi di era ketika kematian menular yang sangat umum. Ini adalah langkah pertama dalam "Revolusi Terapi", peningkatan eksplosif dalam obat baru dan perawatan yang terjadi setelah Perang Dunia II. Penemuan terapi antibiotik yang aman dan efektif diikuti dengan kerja menunjukkan pengobatan yang efektif untuk penyakit jantung, hipertensi, asma dan beberapa kondisi umum lainnya. Pekerjaan menyelidiki dampak obat pada sel membelah dengan cepat menyebabkan perkembangan dari kemoterapi dan penerapan obat ini untuk pengobatan kanker. Ini memberikan manfaat terapeutik belum pernah terjadi sebelumnya, dan tiga serangkai sanitasi, vaksin dan terapi obat yang efektif telah menyebabkan perbaikan substansial dalam kesehatan dan harapan hidup dinikmati di banyak negara maju saat ini.
Dr. Oswald Schmiedeberg diakui sebagai bapak Farmakologi modern, karyanya di Dorpat di Estonia dan kemudian di Strassburg menyediakan dasar untuk studi dari efek anestesi inhalasi dan untuk kegiatan senyawa muscarinic serta melatih generasi farmasi Jerman yang akan mengambil farmakologi di seluruh Eropa dan ke dunia luar. Sebelum ini, mahasiswa kedokteran diajarkan terapi dalam disiplin ilmu seperti Materia Medica. Dr John Jacob Abel adalah Profesor pertama dari Farmakologi di Amerika Serikat, ketika Abel - salah satu murid Schmiedeberg ini - direkrut ke Universitas Michigan pada tahun 1890. Akar Farmakologi di Kanada kembali ke sekolah kedokteran pertama Kanada, di mana pertama Departemen Farmakologi & Therapeutics - pada saat Disiplin Kimia, Farmasi dan Materia Medica, - didirikan pada McGill di bawah pimpinan Andrew Holmes pada tahun 1824, Departemen asumsi nama yang sekarang pada tahun 1887. Selanjutnya Departemen Farmakologi dikembangkan sebagai sekolah kedokteran Kanada lainnya didirikan. Peneliti dan pemimpin seperti Mark Nickerson, Richard Ogilvie, Harold Kalant, Yedy Israel, H. Orrego, Edward M. Sellers, Charles Gowdey, Robert Noble, Eldon Boyd, Peter Dresel, Morley Hollenberg, Gordon Johnson dan sejumlah ilmuwan berbakat lainnya didirikan kehadiran Kanada yang kuat dalam penelitian Farmakologi dan pendidikan.
Farmakologi klinis berkembang sebagai disiplin berkaitan dengan studi tentang tindakan, disposisi dan penggunaan obat pada orang. Pertama Unit farmakologi klinis di Kanada didirikan oleh John Ruedy di Rumah Sakit Umum Montreal, lingkungan pelatihan yang kaya yang menghasilkan generasi peneliti klinis. Selanjutnya unit Farmakologi klinis telah didirikan di Kanada, dengan kehadiran Farmakologi Klinik kuat di Montréal, Dalhousie, Toronto, London, Calgary dan British Columbia. Kanada memiliki tradisi panjang dan kuat dalam penelitian dan pendidikan di Farmakologi Klinik, tidak hanya di Kanada, tetapi internasional.
Selama lima dekade Farmakologi terakhir dan Farmakologi klinis telah berkembang menjadi usaha multi-disiplin yang lingkup berkisar dari studi molekuler dan seluler yang sangat dasar untuk penelitian klinis dan translasi untuk skala besar studi epidemiologi dan pendidikan. Farmakologi adalah disiplin yang berubah dengan cepat dan studi terapi baru seperti modalitas biologi, terapi sel dan faktor dan obat-obatan regeneratif, pendekatan baru seperti obat pribadi dan genomik dan teknik-teknik baru seperti data mining dan biologi sistem memberikan wawasan baru ke dalam terapi optimal untuk pasien dan memunculkan pertanyaan baru mengenai nasib obat dalam orang dan fisiologi dasar manusia.
Farmakologi benar-benar multidisiplin dalam lingkup. Penelitian di bidang ini terjalin erat dengan materi pelajaran dan teknik eksperimental dari kimia analitik, biokimia, biologi seluler dan molekuler, genetika, imunologi, kimia obat, mikrobiologi, patologi, dan fisiologi. Akibatnya, ada sejumlah yang berbeda sub-disiplin ilmu farmakologi yang satu mungkin mengembangkan karir di.
Mengintegrasikan kedalaman pengetahuan di berbagai disiplin ilmu terkait, farmasi menawarkan perspektif yang unik untuk memecahkan narkoba, hormon, dan masalah yang berhubungan dengan kimia yang menimpa pada kesehatan manusia. Ketika mereka membuka misteri tindakan obat, menemukan terapi baru, dan mengembangkan produk obat baru, mereka pasti menyentuh semua kehidupan kita.
Sementara kemajuan yang luar biasa telah dibuat dalam mengembangkan obat baru dan dalam memahami bagaimana mereka bertindak, tantangan yang masih tidak terbatas. Penemuan-penemuan baru tentang proses kehidupan yang mendasar selalu menimbulkan pertanyaan baru dan menarik yang merangsang penelitian lebih lanjut dan membangkitkan kebutuhan untuk wawasan segar.Ketika American Society Farmakologi dan Terapi (ASPET1) Komite Centennial Experimental mulai mempertimbangkan cara untuk merayakan ulang tahun ke-100 Society pada tahun 2008, minat awal dinyatakan dalam memiliki publikasi yang disajikan sejarah penelitian dari disiplin. Namun, Komite mengakui bahwa buku tebal seperti itu akan mengisi volume yang sangat besar dan menjadi tugas besar.
Beberapa masalah yang dirasakan. Pertama, itu akan mengambil upaya besar, salah satu yang sedikit penulis akan bersedia untuk melakukan. Kedua, kemungkinan bahwa publikasi kualitas besarnya yang bisa dihasilkan oleh 2008 adalah sedikit. Ketiga, tidak peduli seberapa menyeluruh seorang penulis mungkin, pekerjaan banyak ahli farmakologi yang sangat baik akan dihilangkan dan bisa menimbulkan konflik. Akhirnya, mungkin masalah yang paling penting akan bahwa massa geser material tidak akan menarik banyak ahli farmakologi muda sebagai pembaca. Lebih dari apa pun, Komite Centennial ingin publikasi ini menjadi menarik untuk ilmuwan muda.
Datang ke perhatian Komite yang Dr. Ronald Rubin telah mandiri mempertimbangkan menulis tentang penemuan kunci dalam sejarah farmakologi. Komite ditawarkan untuk mensponsori proyek. Berikut adalah hasil dari upaya yang oleh Dr. Rubin. Dalam pandangan Komite, apa yang Dr. Rubin telah menulis menghindari masalah utama yang disebutkan di atas.
Sejarah ditulis dalam vena yang sangat menarik dan merupakan dari panjang yang dapat dibaca dalam waktu yang relatif singkat. Tesis yang dipilih sangat penting tersebut dan dikembangkan dalam gaya sehingga akan sulit untuk kesalahan pilihan mereka. Memimpin peneliti Dr. Rubin highlights (atau) individu yang luar biasa. Meskipun setiap penemuan dibahas di sini culiminated dalam Hadiah Nobel, banyak nama akrab lainnya ditenun menjadi kain, dan evolusi ide dari beberapa individu ditekankan.
Komite Centennial senang untuk mensponsori publikasi ini dan berharap bahwa kenangan ilmuwan lebih senior akan menghidupkan kembali dan bahwa ilmuwan muda akan menemukan cerita inspirasi. Kami memberikan terima kasih kepada Dr. Rubin untuk usahanya dan untuk hasil yang baik.
William W. Fleming
Atas nama Komite Centennial ASPET
Sebelumnya Bagian
Berikutnya Bagian
I. Prolog
Seri ini esai mencoba untuk profil bagaimana individu yang luar biasa telah membentuk konsep-konsep kita dalam berbagai bidang penelitian biomedis, khususnya yang berkaitan dengan disiplin farmakologi. Ini peneliti berbakat menerobos shibboleths pemikiran ilmiah yang mendominasi waktu mereka karena analisis meyakinkan mereka dan keakuratan hipotesis mereka. Banyak penemuan yang dicatat dalam esai ini tidak hanya abadi dalam hal dampaknya terhadap kondisi manusia, tetapi juga inspirasi dan mewujudkan kebajikan tertentu yang didukung oleh Winston Churchill, termasuk "sebuah keteguhan pikiran dan ketekunan tujuan." Esai ini juga akan mencoba untuk menggambarkan bagaimana kolaborasi rekan tidak hanya memberikan kontribusi tak terkira bagi keberhasilan proyek tetapi mungkin juga telah menyebabkan kontroversi yang bahkan diperluas ke pengadilan. Dalam meneliti sejumlah dokumen pada subjek tertentu, seseorang sering disajikan dari perspektif yang berbeda. Untuk menghadapi situasi ini, saya telah mencoba untuk mengeksplorasi banyak akun yang beragam yang aku merasa dibutuhkan untuk melukis seakurat gambar mungkin.
Meskipun farmakologi adalah disiplin dengan warisan yang kaya dan abadi, kini farmakologi cukup disiplin yang berbeda dari subyek yang lebih tradisional saya belajar sebagai mahasiswa pascasarjana di awal 1960-an. disiplin kini berakar dalam biologi dan molekuler genetika molekuler, yang keduanya menyediakan alat-alat yang kuat untuk studi farmakodinamik. Selain itu, pengembangan metode yang lebih canggih telah memungkinkan peneliti untuk membuat kemajuan konseptual penting yang mungkin telah menghindari mereka selama bertahun-tahun. Aspek lain yang menetapkan ilmu pengetahuan masa kini terpisah dari masa lalu adalah seberapa cepat itu berlangsung. Jumlah publikasi terus berkembang sedemikian rupa bahwa banyak peneliti sekarang mempertimbangkan pemanfaatan yang tidak efisien waktu untuk mencurahkan perhatian mereka untuk literatur yang lebih tua di bidangnya masing-masing. Namun, analog dengan studi sejarah dalam format apapun, ingatan peristiwa masa lalu adalah kunci untuk memahami disiplin seperti yang ada saat ini dan bagaimana hal itu dapat berkembang di masa depan.
Ada beberapa alasan lain untuk memiliki perspektif tentang kerja masa lalu. Meskipun kemajuan ilmu pengetahuan dipandang oleh sebagian orang sebagai yang dikonfigurasi dengan bangunan pengetahuan ke pengetahuan, saya lebih memilih untuk memandang ilmu sebagai suatu entitas yang terus permutating, berfluktuasi, dan bahkan bimbang. Akibatnya, konsep dasar terus dievaluasi kembali dan dimodifikasi. Pada dasarnya, gangguan ini membuat mengejar ilmu sebuah upaya seperti menarik dan menarik. Selanjutnya, perspektif sejarah mungkin memungkinkan seseorang untuk mendapatkan keuntungan dari review peluang yang sebelumnya terlewatkan untuk membuat kemajuan mendasar dan dengan demikian menghindari perangkap yang dialami oleh bahkan yang paling berbakat di antara kita. Hal ini juga jelas bahwa meskipun biologi molekuler merupakan fokus dari banyak penelitian kami hadir hari, pendulum-baru ini telah berayun kembali menuju integratif dan penelitian translasi. Asal-usul ayunan ini berada dalam gagasan bahwa ketika eksperimen di tingkat subselular dan molekul disalurkan kembali ke seluruh hewan dan akhirnya pasien, etiologi penyakit lebih baik dipahami dan efektivitas pengobatan yang ditingkatkan. Dan akhirnya, mungkin hanya bermanfaat untuk mencurahkan waktu untuk merefleksikan perkembangan pemikiran ilmiah, karena memungkinkan seseorang untuk melihat / penelitian nya sendiri dari perspektif yang berbeda. Pendekatan ini dapat menyebabkan wawasan yang lebih besar masalah masa kini karena "dalam ilmu pengetahuan, seperti dalam kehidupan, kemajuan konseptual sekali dicapai kadang-kadang ternyata menjadi penemuan kembali masa lalu" (Hechter, 1978).
Dalam authoring seri esai, saya telah menghilangkan karya dari beberapa ilmuwan yang paling terkemuka. Hal ini dilakukan untuk mencegah esai dari menjadi tugas besar untuk mencerna. Jadi saya telah berusaha untuk membatasi diskusi rinci untuk contoh yang dipilih dari penemuan bahwa saya merasa telah memiliki implikasi penting dan langsung untuk penelitian farmakologi dan farmakoterapi. Selain itu, setiap penemuan telah dipilih untuk dimasukkan karena memiliki luas implikasi bagi umat manusia. Saya juga telah membatasi jumlah referensi yang dikutip agar tidak mengurangi dari konsep dan / atau ide-ide yang saya berharap untuk menyampaikan. Anekdot pribadi dan sketsa tertanam dalam esai ini dimaksudkan untuk mengungkapkan penghormatan bagi para ilmuwan berbakat dengan siapa saya memiliki keberuntungan untuk berinteraksi. Tapi tujuan saya secara keseluruhan berkaitan dengan harapan kuat bahwa pembaca akan mencapai wawasan yang lebih dalam warisan budaya masa kini ilmu pengetahuan hari, dan farmakologi pada khususnya.
Sebelumnya Bagian
Berikutnya Bagian
II. Penemuan utama dalam Farmakologi
A. Thomas Renton Elliott: Elaborasi Konsep Kimia neurotransmisi
Neurotransmiter memediasi transfer informasi dari satu sel saraf yang lain atau dari sel saraf ke efektor oleh proses transmisi sinaptik. Asal-usul konsep transmisi sinaptik kimia telah dikaitkan dengan John Newport Langley (Gambar. 1), seorang tokoh Inggris digembar-gemborkan dalam sejarah fisiologi / farmakologi. Dia ditentukan pada tahun 1901 bahwa ekstrak adrenomedullary (yang berisi baik epinefrin dan norepinefrin) menimbulkan respon pada jaringan yang berbeda yang serupa dengan yang disebabkan oleh stimulasi saraf simpatik. Dalam bangun dari temuan ini, Langley diusulkan pada tahun 1905 bahwa "substansi menerima" adalah lokasi aksi mediator kimia dibebaskan oleh stimulasi saraf. Pada waktu yang sama, di Jerman, Paul Ehrlich mengembangkan teori reseptor sendiri selektif mengikat racun dan zat gizi. Obat awalnya dikeluarkan karena mereka dapat segera diambil dari jaringan dan karena itu tidak dianggap tegas terikat ke sel. Pada tahun 1907, Ehrlich direvisi konsep itu meliputi pengikatan obat untuk reseptor yang ia sebut kemoreseptor. Konsep revisi menjadi dasar teoritis untuk kerja berikutnya, yang berpuncak pada penemuan arsenik Salvarsan, agen kemoterapi pertama kali digunakan untuk pengobatan sifilis.
Ara. 1.
Lihat versi yang lebih besar:
Dalam halaman ini di jendela baru
Unduh sebagai PowerPoint Slide
ARA. 1.
John Newport Langley (1852-1925) dikreditkan dengan mendalilkan "substansi menerima" di stimulasi saraf, meskipun konsep transmisi kimia dapat ditelusuri ke Thomas Renton Elliott (1877-1961; tidak ditampilkan), Langley brilian dan mungkin di bawah-didorong mahasiswa pascasarjana. Courtesy of National Library of Medicine.
Namun, garis yang lebih ketat dari penelitian diperlukan untuk mengembangkan pemahaman dasar tentang mekanisme dasar dimana saraf berkomunikasi dengan saraf lainnya atau dengan beragam efektor. Seorang mahasiswa pascasarjana muda bernama Thomas Renton Elliott bertanggung jawab untuk menyediakan hasil eksperimen dan kemajuan konseptual dalam pemahaman kita tentang proses fisiologis yang paling mendasar ini. Terlepas dari kenyataan bahwa atribusi untuk Elliott adalah untuk sebagian besar terkubur dalam sejarah sejarah ilmiah, kisah luar biasa dari mahasiswa muda yang cemerlang ini harus diceritakan, karena pengetahuan ilmiah telah dibenarkan ditugaskan Elliott peran ambivalen di terbaik dalam pengembangan awal ilmiah pikir. Dia secara umum digambarkan sebagai seorang peneliti berpotensi berbakat yang gagal untuk menindaklanjuti temuan yang sangat menjanjikan dan kemudian sewenang ditinggalkan penelitian eksperimental untuk mengejar karir relatif tidak jelas dan pejalan kaki di kedokteran klinis. Seperti yang akan Anda lihat, pemeriksaan ulang saya ceritanya mengundang interpretasi yang berbeda secara radikal.
Cerita ini memiliki asal-usulnya pada tahun 1895 di Inggris ketika George Oliver, seorang praktisi medis pedesaan, melakukan kunjungan Profesor Edward Schaefer di University College London. percobaan oliver sendiri telah menghasilkan efek pressor dari ekstrak adrenal pada berbagai hewan, dan Oliver ingin memverifikasi temuannya. Setelah Schaefer sepakat untuk kerjasama, kedua pria melakukan serangkaian eksperimen untuk menguji efek dari ekstrak adrenal pada sirkulasi sistemik. Karena potensi terapi dari karya ini, publikasi temuan ini mendorong pencarian untuk ekstrak murni dari prinsip aktif. Dua tahun kemudian, John Jacob Abel dari Johns Hopkins University, bersama-sama dengan A. C. Crawford, terisolasi dan dimurnikan prinsip aktif dari medula adrenal, yang Abel kemudian diberi nama "adrenalin" (tidak ada "e"). Abel, Bapa farmakologi Amerika, akan membuat kontribusi penting lain sekitar 30 tahun kemudian ketika ia mengkristal insulin.
Karena ekstrak Abel tidak menunjukkan aktivitas fisiologis yang kuat, seorang ahli kimia industri bernama Jokichi Takamine berusaha untuk mengembangkan dan paten pemurnian langkah lebih lanjut dari prinsip aktif beberapa tahun kemudian. Takamine kemudian diatur untuk Parke, Davis & Company untuk memasarkan bahan kristal murni sebagai "adrenalin." Pekerjaan Takamine ini dirangsang banyak kepentingan akademik dan komersial, dan segera "adrenalin" diakui sebagai prinsip aktif dari kelenjar adrenal. Karena ketersediaan zat ini (sekarang disebut epinefrin di Amerika Serikat), Thomas Elliott, seorang mahasiswa di Departemen Fisiologi di Cambridge, mampu melakukan analisis ekstensif efek komparatif ekstrak meduler dalam bentuk epinefrin dan stimulasi saraf simpatik.
Setelah memeriksa berbagai persiapan otot polos dan jaringan kelenjar di sejumlah besar spesies hewan, Elliott menjadi sadar kesamaan antara tindakan farmakologis dari epinefrin dan efek stimulasi saraf simpatis. Mei 1904 di sebuah komunikasi awal dengan British Physiological Society, Elliott memperkenalkan konsep transmisi kimia menjadi pengetahuan ilmiah. "Tapi karena adrenalin (epinefrin) tidak menimbulkan reaksi apapun dari otot yang telah ada waktu telah dipersarafi oleh simpatis, titik di mana stimulus dari obat perangsang kimia diterima, dan berubah menjadi apa yang dapat menyebabkan perubahan ketegangan di serat otot, mungkin mekanisme yang dikembangkan dari sel otot dalam menanggapi serikat dengan serat simpatik sinaps, fungsi yang adalah untuk menerima dan mengubah impuls saraf. Adrenalin mungkin kemudian menjadi stimulan kimia dibebaskan pada setiap kesempatan ketika impuls tiba di pinggiran "(Elliott, 1904).
Sebanyak empat publikasi yang ditulis oleh Elliott, semua yang berhubungan dengan efek komparatif epinefrin dan stimulasi saraf simpatis. Dalam risalah 68 halaman yang diterbitkan pada tahun 1905 (Elliott, 1905), Elliott tersedia banyak contoh hubungan ini dengan menunjukkan bahwa efek dari persarafan simpatis dan epinefrin eksogen pada kandung kemih dipamerkan variabilitas serupa di antara spesies yang beragam, yang bergantung pada densitas persarafan simpatis. Berbekal bukti yang luas ini, Elliott ditawarkan postulat bahwa "efektor" dirangsang oleh epinefrin adalah "myoneural persimpangan" dan bukan ujung saraf atau serat otot.
Meskipun studi ini ditangani terutama dengan epinefrin, itu juga kenabian dalam analisisnya mengenai apa yang sekarang diketahui tentang fungsi asetilkolin (Ach) di saraf parasimpatis postganglionik, sinapsis di ganglia otonom, dan neuromuscular junction. Kurang meyakinkan bukti eksperimental, Elliott tetap benar berspekulasi bahwa komponen lain dari sistem saraf otonom yang dimiliki berbagai jenis persimpangan. pengakuan intuitif dari link biokimia antara tiga tempat transmisi kolinergik akan didukung oleh bukti eksperimental satu dekade kemudian.
artikel terakhir Elliott mengenai hal ini mencerminkan luasnya luar biasa dari pengetahuan tentang implikasi fisiologis temuannya. Namun, konsep dasarnya benar transmisi kimia yang Elliott digambarkan pada prinsipnya dan dilaporkan dalam catatan pendahuluan pada tahun 1904 tidak ditegaskan kembali dalam publikasi berikutnya nya, meskipun fakta bahwa pembentukan ilmiah gagal menawarkan penjelasan alternatif untuk penemuannya. Kita hanya bisa menduga tentang faktor-faktor yang berkontribusi terhadap ambivalensi tumbuh dalam persepsi Elliott dari hipotesis sendiri asli. Dalam membuat tidak ada referensi lebih lanjut untuk teori aslinya di publikasi masa depan, Elliott tidak pernah menarik kembali dan bahkan akhirnya meninggalkan teori diusulkan selama presentasi di Lecture Sidney Ringer Memorial di tahun 1914. Dalam sambutannya, ia menyatakan bahwa "Itu selalu menyenangkan, dan karena godaan, untuk menerima teori yang berpadu semua fakta dalam rencana ketat. Namun bukti saat ini tidak membenarkan kita dalam menyambut penyederhanaan ini "(Elliott, 1914).
Menyadari atribut tunggal sebagai seorang pencoba, beberapa rekan gagal mencoba menghalangi Elliott ketika ia memutuskan untuk mengakhiri kegiatan penelitian dan melanjutkan pelatihan klinis. Setelah memenuhi komitmen medis, Elliott menjabat sebagai petugas medis selama Perang Dunia I, di mana ia akhirnya naik ke pangkat kolonel. Ketika perang berakhir, Elliott kembali ke rumah untuk menempati pertama penuh waktu Kursi London of Clinical Medicine di University College Hospital. Selama karirnya di bidang kedokteran, ia terus mempublikasikan artikel penelitian tentang topik klinis sampai 1930. Elliott juga memenangkan banyak penghargaan untuk layanan selama bertahun-tahun. Terutama, ia terpilih ke Fellowship sangat bergengsi dari Royal Society of London. Ketika dia pensiun sebagai Ketua Clinical Medicine di University College Hospital pada tahun 1939 pada usia 62, rekan-rekannya membayar upeti kepada kebijaksanaan-Nya, standar tinggi, dan visi yang tajam. Jadi meskipun Thomas Elliott gagal untuk mengkonsolidasikan kontribusi ilmiah awal menjadi warisan abadi, ia tetap sangat sukses dalam mengejar karir administrasi dibedakan dalam kedokteran klinis.
Beberapa tahun kemudian, setelah bukti menjadi kuat bahwa transmisi kimia adalah operasi di situs sinaptik, legendaris Sir Henry Dale, mengabaikan keterlibatannya sendiri, disebabkan keengganan Elliott untuk mempromosikan teorinya kurangnya dirasakan bunga dalam karyanya dipamerkan oleh elit pendirian ilmiah. Secara khusus, John Langley, mentor dan departemen kursi Elliott, dikenal sebagai individu yang tidak setuju dengan teori spekulatif, terutama yang diusulkan oleh neophytes relatif bekerja di bawah arahannya. Jadi Langley rupanya tidak mau memberikan konsep transmitter Elliott evaluasi yang jujur. Selain itu, perumusan konsep "substansi menerima" pertama kali diusulkan pada tahun 1905 oleh John Langley (Langley, 1905) telah, setidaknya sebagian, telah dikaitkan dengan ide-ide yang diungkapkan oleh Elliott tentang bagaimana sel otot merespon stimulus kimia. Namun, dalam publikasi, Langley gagal memberikan pertimbangan apapun untuk ide-ide Elliott, yang mungkin memiliki lebih berkecil penyidik muda dan mengalihkan perhatian dari apa yang mungkin adalah kemajuan yang paling penting dalam neurobiologi sampai saat itu.
Namun demikian, kontribusi Elliott untuk neuroscience, meskipun sementara dan tidak lengkap, terbukti abadi. bekerja mani menjadi paradigma untuk studi nanti, yang pada akhirnya akan mengarah pada penjelasan proses dasar yang terlibat dalam fungsi saraf. Pada tahun 1907, Walter Dixon, seorang farmakolog bekerja di Cambridge, berusaha untuk memperpanjang temuan Elliott dengan menyatakan bahwa saraf parasimpatik sama membebaskan neurotransmitter untuk mengaktifkan situs efektor (Dixon, 1907). Untuk mendokumentasikan teorinya, Dixon menunjukkan pelepasan neurotransmitter diduga ini dari jantung mamalia setelah stimulasi saraf vagus. Setelah membuat ekstrak dari hati anjing berikut penghambatan kontraktilitas diproduksi oleh stimulasi vagal, Dixon menemukan bahwa ekstrak menghasilkan depresi kontraktilitas dari hati katak terisolasi. Inhibisi yang dihasilkan oleh ekstrak, seperti yang disebabkan oleh stimulasi vagal, diblokir oleh antagonis atropin muskarinik; Namun, karena keterbatasan dalam metodologi dan pengetahuan dasar yang ada pada saat itu, penelitian ini tidak dilanjutkan. Akibatnya, kemajuan konseptual dalam bidang ini yang lebih tertunda.
Dalam tulisan-tulisannya nanti, Sir Henry Dale menunjukkan bahwa zat aktif dalam percobaan Dixon mungkin kolin, produk degradasi Ach (Dale, 1934). Namun, pada pertemuan yang sama dari Physiological Society di mana Dixon mempresentasikan hasil, Reid Hunt, seorang farmakolog Amerika, melaporkan bahwa kelenjar adrenal menghasilkan zat hipotensi yang terlalu kuat untuk dikaitkan dengan kolin. Percobaan ini memberikan dorongan untuk berburu untuk memeriksa serangkaian senyawa terkait yang disintesis untuknya oleh Rene de M. Taveau. Dalam melaporkan temuannya, berburu mengusulkan bahwa baik prekursor atau turunan dari kolin adalah prinsip hipotensi utama. Salah satu ester diselidiki adalah Ach, yang ditemukan menjadi beberapa kali lipat lebih aktif daripada kolin dalam memproduksi penurunan tekanan darah. Namun, sifat sementara dari aksi hipotensi dipamerkan oleh ACh dan analog kolin lain menentang setiap eksperimen lebih lanjut untuk menilai signifikansi mereka mungkin agen terapi. Dalam analisis yang lebih rinci dilakukan pada tahun 1914, Sir Henry Dale mengidentifikasi tindakan muskarinik dan kolinergik Ach (Dale, 1914). Meskipun mengakui pentingnya fisiologis kemungkinan kemiripan antara tindakan ester kolin dan efek dari unsur-unsur tertentu dari sistem saraf parasimpatis, Dale merasa bahwa pertimbangan lebih lanjut dari implikasi fisiologis hasil ini harus ditunda karena jumlah terbatas latar belakang pengetahuan tentang subjek yang tersedia pada saat itu.
Namun, percobaan yang dilakukan oleh Dixon, Hunt, dan Dale memberi kepercayaan kepada interpretasi karya Elliott sebelumnya dan akhirnya akan membela penelitiannya. Namun, Dixon dan Hunt tidak terus mengeksplorasi masalah ini lebih jauh; sehingga atribusi dari Dixon dan peran Hunt, seperti peran Elliott, diturunkan untuk singkat referensi dalam catatan sejarah tertentu. Orang mungkin berpendapat bahwa komunitas ilmiah mungkin dimaafkan tertarik dalam baris ini penelitian, karena keterbatasan dalam metodologi membuatnya sulit, jika bukan tidak mungkin, untuk mempekerjakan lebih pendekatan eksperimental langsung ke masalah pada saat itu. Namun, juga tampaknya pas untuk menyimpulkan bahwa Elliott, Dixon, dan Hunt tidak memiliki kepentingan terbakar dan semangat yang dibutuhkan untuk mengatasi kendala yang disajikan oleh masalah biologis fundamental ini (Maehle, 2004).
B. Sir Henry Dale dan Otto Loewi: Kimia transmisi impuls saraf
1. Sir Henry Dale.
Meskipun informasi terkait tambahan berasal dari percobaan dari jenis yang dilakukan oleh Elliott dan Dixon tidak akan datang selama 15 tahun, wawasan lebih jauh ke dalam mekanisme yang terlibat dalam transmisi sinaptik yang dipicu oleh "penelitian terapan" yang dilakukan oleh Sir Henry Dale (Gambar . 2) untuk Wellcome Laboratorium dari 1904 melalui 1914. perusahaan asli telah didirikan pada tahun 1894 oleh Henry Wellcome, seorang apoteker Amerika terlatih, untuk menghasilkan antitoxins serum untuk aplikasi klinis. Kemudian, pada tahun 1895, Wellcome mendirikan Research Laboratories. Cabang kedua perusahaan ini didedikasikan untuk melakukan penelitian asli dan itu harus bercerai dari subdivisi komersial.
Pada tahun 1904, Dale, seorang ahli biologi Cambridge terlatih, ditawari posisi di Wellcome Laboratorium untuk melakukan penelitian eksperimental. Meskipun peringatan dari rekan akademik terhadap menerima posisi di lembaga yang tercemar oleh komersialisme, Dale membutuhkan pekerjaan untuk alasan pribadi, dan ia menerima posisi satu-satunya enggan (Tansey, 1995). Penunjukan Dale adalah mendalam signifikan, bukan hanya karena itu bertanggung jawab untuk membimbing penelitian biologi ke arah baru, tetapi juga karena pendekatan ganda diresmikan oleh Henry Wellcome diaktifkan penelitian produktif untuk mengembangkan dalam konser dengan sebuah perusahaan bisnis yang sukses. Dalam tahun-tahun mendatang, program dual ini akan diduplikasi oleh perusahaan farmasi lainnya.
Ara. 2.
Lihat versi yang lebih besar:
Dalam halaman ini di jendela baru
Unduh sebagai PowerPoint Slide
ARA. 2.
Sir Henry Dale (1875-1968). Hak cipta Nobelstiftelsen.
Namun, pada saat itu perpecahan antara akademisi dan industri ada. Sebagai contoh, ketika Dale pertama kali bertemu John Jacob Abel pada tahun 1909, Dale mencatat bahwa Abel agak curiga padanya karena koneksinya dengan perusahaan komersial. Abel dicontohkan akademisi waktu. Setelah dilatih di Jerman di Institut Farmakologi dipimpin oleh Oswald Schmiedeberg, Abel telah kembali ke Amerika Serikat untuk menduduki kursi pertama Farmakologi di University of Michigan pada tahun 1891. Kemudian, pada tahun 1893, ia diasumsikan Ketua Farmakologi di Johns Hopkins University . Dia juga memainkan peran kunci dalam pendirian ASPET pada tahun 1908. Dengan upaya tersebut, Abel bertanggung jawab untuk Penciptaan farmakologi menjadi disiplin terutama berkaitan dengan studi obat dari perspektif yang sistematis dan mekanistik, dengan implikasi untuk terapi. dedikasinya terhadap disiplin farmakologi juga membuatnya waspada dari orang yang ia percaya akan menodai reputasinya dengan terlibat dalam usaha komersial. Tapi Abel akhirnya dibujuk oleh rekan-rekan akademik yang Dale tidak memiliki prinsip-prinsip ilmiah yang kuat dan akhirnya menerima dia sebagai rekan (Tansey, 1995).
Wellcome Laboratorium memiliki minat yang kuat dalam sifat-sifat turunan dari rye jamur ergot, dan Dale ditugaskan proyek ini. Dale dibenarkan usaha ini untuk dirinya sendiri dengan alasan bahwa salah satu komponen dari ekstrak ergot, Ach, mungkin senyawa alami, dan karena itu studi yang adalah potensi signifikansi fisiologis. Dalam analisis farmakologi komprehensif mereka diterbitkan pada tahun 1914, Dale dan Laidlaw menemukan bahwa tindakan Ach pada tekanan darah kucing dan kelenjar eksokrin, serta tikus otot polos, menyerupai orang-orang dari muscarine alkaloid. Mereka juga mengamati bahwa efek farmakologi dari eksogen ACh dipamerkan kesamaan yang mencolok dengan efek stimulasi parasimpatis saraf, yang juga terdiri dari muscarinic (diblokir oleh atropin) dan tindakan nikotinat (menirukan dengan nikotin).
Dalam melaporkan sifat sementara dari aksi Ach, Dale menyarankan bahwa esterase dalam jaringan atau darah mungkin bertanggung jawab untuk metabolisme yang cepat. Pada artikel ini, Dale disinggung kemungkinan adanya ACh pada manusia dan potensi signifikansi biologis. Meskipun implikasi fisiologis kunci dari karyanya tampak untuk menghindari Dale pada saat itu, penelitian ini memang memberikan dasar teoritis untuk mendefinisikan farmakologi obat otonom. Relevansi fisiologis ACh akan dibentuk oleh eksperimen klasik yang dilakukan oleh Otto Loewi beberapa tahun kemudian.
Pada tahun 1910, Dale juga menerbitkan laporan lengkap dari tindakan simpatomimetik dari sejumlah amina biogenik disintesis oleh George Barger. Dengan menunjukkan bahwa beberapa amina struktural beragam direproduksi efek stimulasi saraf simpatis, Dale memberikan dukungan untuk hipotesis diuraikan beberapa tahun sebelumnya oleh Thomas Elliott yang epinefrin, atau katekolamin lainnya, dikirimkan respon yang ditimbulkan oleh stimulasi saraf simpatis ke situs postsynaptic efektor ( Barger dan Dale, 1910). Kemewahan belakang memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa dengan tanpa disadari tidak termasuk dari penyelidikan mereka epinefrin (adrenalin) seri simpatomimetik, Dale dan Barger diabaikan turunan yang paling fisiologis yang relevan, norepinefrin (noradrenalin). Fakta bahwa pada saat norepinephrine yang tersedia secara komersial dan tidak memerlukan sintesis oleh Barger membuat pengawasan Dale bahkan lebih menjengkelkan. Akibatnya, identifikasi yang benar dari neurotransmitter diduga saraf simpatis postganglionik akan tertunda selama bertahun-tahun.
Dalam merefleksikan alasan mengapa ia tidak awalnya juara konsep neurotransmisi kimia sebagai diuraikan oleh Thomas Elliott, Dale mencatat bahwa pemberian eksogen epinefrin menghasilkan beberapa tindakan penghambatan pada organ akhir simpatik dipersarafi yang tidak diduplikasi oleh stimulasi saraf simpatik. Ketidakkonsistenan ini menyarankan kepadanya bahwa beberapa proses alternatif adalah operasi. Bertahun-tahun kemudian, Dale mencoba untuk merasionalisasi kesempatannya terjawab dengan mencatat bahwa bahkan jika ia telah menyarankan bahwa norepinefrin adalah neurotransmitter diduga, karena teknologi yang terbatas yang tersedia pada saat itu (c. 1915), itu akan menjadi sangat sulit untuk mengidentifikasi masing-masing berbagai katekolamin yang mungkin hadir. Jadi, sampai 1921, mekanisme fisiologis yang terlibat dalam transmisi sinyal di sinapsis adalah subyek perdebatan sengit. Bahkan, para ilmuwan terkemuka waktu tertentu memberi kepercayaan pada hipotesis bahwa transmisi sinaptik adalah acara listrik, dibawa oleh transmisi gelombang aktivasi dari saraf berakhir untuk effector. Semua itu mulai berubah pada awal tahun 1920-an, ketika demonstrasi klasik transmisi kimia akhirnya dicapai dengan sederhana, percobaan namun cerdik dilakukan oleh Otto Loewi.
2. Otto Loewi.
Otto Loewi (Gambar. 3) telah dilatih sebagai farmakolog di Universitas Marburg di Jerman pada awal abad ke-20. Untungnya bagi Loewi, kondisi yang berlaku selama awal 1900-an di Jerman yang paling menguntungkan bagi perkembangan pemikiran ilmiah, tanpa intervensi pemerintah (Loewi, 1961). Loewi mengambil keuntungan dari kondisi positif untuk belajar untuk melihat teori ilmiah melalui lensa wide. Akibatnya, ide-idenya tidak dibatasi oleh dogma yang ada. Setelah ia diundang untuk menemani atasannya Hans Meyer ke Wina, Loewi diterima Ketua Farmakologi di University of Graz (Austria) pada tahun 1909, di mana ia melakukan eksperimen klasik.
Meskipun Loewi telah mengaku kepentingan jangka panjang dalam konsep transmisi kimia, ia akhirnya memutuskan untuk berpartisipasi aktif dalam pengembangan ide ini. Urutan kejadian yang mengarah pada pembentukan transmisi kimia sebagai konsep dasar biologis mulai malam sebelum Minggu Paskah pada tahun 1920. Setelah terbangun dari tidur nyenyak, Loewi merumuskan ide untuk menguji hipotesis transmisi kimia dan menulis beberapa catatan pada pad sebelum kembali tidur. Keesokan harinya ia menemukan scrawls nya dimengerti. Untungnya, bagaimanapun, pagi-pagi pukul 3 pagi, ide dikembalikan kepadanya; jadi dia pergi ke laboratorium dan melakukan percobaan sekarang-klasik yang merevolusi konsep fungsi saraf.
Ara. 3.
Lihat versi yang lebih besar:
Dalam halaman ini di jendela baru
Unduh sebagai PowerPoint Slide
ARA. 3.
Otto Loewi (1873-1961). Courtesy University Archives of Vienna (UAW Fotoarchiv: 106.I.1533).
Setelah Loewi ditempatkan dua hati katak ke dalam bak tunggal, saraf vagus satu hati dirangsang, sehingga memperlambat itu, sementara menyebabkan laju jantung kedua juga berkurang. Dari percobaan ini, Loewi mencapai kesimpulan yang jelas bahwa zat dibebaskan dari jantung pertama bertanggung jawab untuk menyebabkan penghambatan jantung kedua. Dia disebut zat yang tidak diketahui vagus-Stoff, yang kemudian diidentifikasi sebagai Ach. Selanjutnya artikel oleh Loewi memberikan bukti tambahan mendukung kesamaan zat ini untuk ACh, termasuk sensitivitas khas untuk penghancuran oleh esterase yang Loewi telah diekstrak dari otot jantung.
Loewi juga digunakan persiapan jantung katak untuk menunjukkan bahwa stimulasi saraf simpatis menyebabkan pembebasan zat, yang disebut acceleransstoff. Dia menunjukkan bahwa berbagi banyak sifat dari epinefrin dalam hal itu bisa dihancurkan oleh alkali, fluoresensi, dan sinar UV. Selain itu, aktivitas di situs efektor adrenergik diblokir oleh ergotamine dan ditambah dengan kokain. Loewi juga mengamati bahwa efek stimulasi saraf simpatis dan epinefrin pada jantung menurun sangat lambat, berbeda dengan efek transien Ach. Temuan ini yang menunjukkan modus yang berbeda dari inaktivasi yang operatif untuk dua neurotransmitter diduga akan dibuktikan oleh karya Julius Axelrod dan rekan-rekannya sekitar 40 tahun kemudian. Atas dasar percobaan ini, Loewi mengusulkan bahwa efek parasimpatomimetik yang dimediasi oleh ACh dan efek simpatomimetik yang ditularkan oleh epinefrin.
Meskipun potensi implikasi yang luas dari karya ini, Loewi menghadapi beberapa tantangan berat dari rekan-rekan mengenai validitas kesimpulannya. skeptisisme mereka didasarkan terutama pada keterbatasan teknis eksperimen Loewi, yang dianggap bertanggung jawab atas hasil yang bertentangan diperoleh oleh peneliti lain. Yang paling penting, persiapan katak jantung secara luas dianggap sebagai model eksperimen tak terduga, sehubungan dengan reproduktifitas respon bahwa berbagai rangsangan mampu untuk memperoleh. Selain itu, karena persiapan yang digunakan oleh Loewi berfungsi sebagai jantung hypodynamic, itu dilihat oleh beberapa sebagai nonphysiological dalam hal fungsi nya. Sayangnya untuk Loewi, persiapan hypodynamic menghasilkan hasil yang paling menguntungkan dalam mendukung teorinya.
Dengan demikian, kemajuan dalam bidang ini dibelenggu oleh kontroversi yang eksperimen dan kesimpulan Loewi ini menimbulkan di kalangan rekan-rekannya. Namun, bukti yang menentukan dalam mendukung hipotesis Loewi ini akhirnya diproduksi ketika pembebasan vagus-Stoff diamati dalam hati nonhypodynamic. Selain itu, banyak dari data yang bertentangan diperoleh oleh berbagai laboratorium adalah diskon karena ketidakstabilan dikenal vagus-Stoff, yang telah diidentifikasi Loewi sebagai Ach. Dale sudah diusulkan pada tahun 1914 bahwa kerusakan yang cepat dari Ach adalah karena adanya esterase dalam darah dan jaringan. Ide ini dikonfirmasi pada tahun 1926 oleh Loewi dan Navratil, yang melaporkan bahwa ekstrak dari jaringan jantung katak terdegradasi Ach, mungkin oleh bentuk acetylcholinesterase (Loewi dan Navratil, 1926). Mereka juga menemukan bahwa eserine tidak bisa hanya menghambat enzim tetapi juga bisa nyata meningkatkan efek penghambatan ACh dan vagus-Stoff pada jantung katak. Jadi vagus-Stoff sekarang bisa didefinisikan farmakologi sebagai zat yang tindakan dihambat oleh atropin dan ditingkatkan oleh eserine. Karena sifat dari vagus-Stoff yang identik dengan yang ditunjukkan oleh tindakan muskarinik Ach, pekerjaan ini meninggalkan sedikit keraguan bahwa stimulus saraf ditransmisikan ke efektor postsynaptic dengan cara kimia daripada dengan transmisi listrik.
Meskipun satu mungkin berpendapat bahwa eksperimen asli Loewi ini tidak sangat meyakinkan, dia memiliki kegigihan tujuan untuk tabah mengejar teorinya, sampai akhirnya dikonfirmasi dalam bentuk yang paling dasar. Pada tahun 1926, setelah Loewi direproduksi percobaan dasarnya 18 kali pada persiapan katak jantung yang sama di Karolinska Institute terkenal di Swedia, rekan-rekannya mulai memahami apa yang telah dicapainya. kerja dan kesimpulannya akhirnya terbukti benar pada tahun 1933, ketika pengenalan persiapan otot lintah untuk bioassay diaktifkan Wilhelm Feldberg dan Otto Krayer untuk menunjukkan secara definitif bahwa stimulasi saraf vagus dibebaskan ACh ke dalam pembuluh darah koroner mamalia. Keuntungan utama dari otot lintah untuk bioassay dari Ach adalah bahwa hal itu sangat sensitif terhadap tingkat yang sangat rendah dari ACh endogen tapi tidak responsif terhadap katekolamin. Jadi, dengan awal 1930-an, secara umum diterima bahwa sistem saraf otonom diatur oleh dua zat dengan tindakan antagonis: agen ACh seperti dibebaskan oleh serat parasimpatis dan zat epinefrin seperti dirilis oleh serabut saraf dari sistem simpatik.
Pada titik ini, bukti yang diperlukan untuk menilai apakah zat yang dilepaskan dari serat parasimpatis mungkin ester kolin dengan sifat farmakologi mirip dengan Ach. Dale dan Dudley membuat kemajuan dalam masalah ini pada tahun 1929, ketika mereka melaporkan ekstraksi dan identifikasi ACh sebagai produk alami dari sapi dan limpa kuda (Dale dan Dudley, 1926). Pada saat ini, Dale, sekarang bekerja sebagai Kepala Farmakologi dan biokimia Officer di Institut Nasional untuk Penelitian Medis di London, adalah pendukung kuat dari teori kimia, dan ia menciptakan istilah adrenergik dan kolinergik untuk menggambarkan tindakan otonom dan saraf motorik serat.
Hipotesis yang menggambarkan sebuah pemancar ACh seperti itu kemudian diperpanjang oleh Dale dan rekan-rekannya untuk transmisi sinaptik di ganglia otonom. Dia dan rekan dibedakan, termasuk Wilhelm Feldberg, Sir John Henry Gaddum, dan Marthe Vogt, ditunjukkan oleh bioassay kehadiran Ach di terisolasi kucing perfusi ganglia simpatis berikut stimulasi saraf. Tidak mengherankan, deteksi Ach dalam limbah vena dari ganglia perfusi itu didasarkan atas kehadiran eserine dalam larutan perfusi. Temuan ini dan mereka yang sebelumnya dibuat oleh Loewi menyarankan bahwa proses fundamental yang sama adalah operasi dalam transmisi sinaptik efek rangsang sama sekali ganglia otonom dan situs efektor parasimpatis postganglionik.
Meskipun banyak bukti yang mendukung teori transmisi kimia, perdebatan masih berlangsung selama tahun 1930 tentang penerapan umum dari teori ini. Dale dan rekan-rekannya dipertahankan peran penting dalam mendukung konsep ini, meskipun ditantang oleh rekan-rekan yang terus berdebat mendukung transmisi listrik. Pendukung paling terkenal dari pandangan yang terakhir ini adalah pemenang Nobel Sir John Eccles, yang terus mengabadikan teori usang ini. Dilaporkan bahwa kata-kata yang agak keras kadang dipertukarkan antara Dale dan Eccles tentang masalah ini. Tetapi pada tahun 1950-an, ketika bukti akhirnya diselesaikan argumen, perdebatan akhirnya berakhir dengan saling menghormati antara kedua pemenang hadiah Nobel, dicontohkan oleh korespondensi mereka sering lebih dari 20 tahun.
eksperimen yang menentukan juga dilakukan oleh Dale dan rekan-rekannya di persimpangan neuromuskuler pada tahun 1930, yang menetapkan bahwa tindakan Ach tidak terbatas pada sistem saraf otonom (involunter). Bersama dengan Wilhelm Feldberg dan Marthe Vogt, Dale menerbitkan dua artikel yang tidak hanya memberikan demonstrasi yang jelas bahwa ACh dibebaskan dari ujung saraf motorik setelah stimulasi saraf tetapi juga menghiasi hasil mereka dengan menunjukkan bahwa ketika disuntikkan dekat dengan otot, Ach menghasilkan efek depolarisasi mirip dengan stimulasi saraf (Dale et al., 1936). Fakta bahwa ACh rilis terdeteksi bahkan ketika respon dari motor end-plate telah rusak oleh curare diwakili hasil analog dengan yang diperoleh oleh Loewi di situs effector parasimpatis postganglionik. Loewi sudah menunjukkan bahwa atropin diblokir tindakan postsynaptic dari ACh pada otot jantung tetapi tidak memodifikasi rilis ditimbulkan oleh stimulasi saraf vagal. Dengan demikian, bukti yang tak terbantahkan akhirnya membujuk Dale untuk memberikan dukungan tegas dan berpengaruh bagi teori transmisi kimia. Seseorang tidak dapat terlalu menekankan pentingnya dukungan Dale, karena banyak dari cognoscenti pada saat itu masih sangat yakin bahwa data tidak cukup kuat atau meyakinkan untuk dipertentangkan memvalidasi konsep baru yang pada akhirnya akan mengubah pandangan ilmiah dunia fungsi saraf.
Namun, validasi akhir dari konsep transmisi kimia harus menunggu studi yang meyakinkan akan mengidentifikasi agen yang terlibat dalam transmisi sinaptik di saraf simpatis postganglionik. Meskipun Elliott telah menunjukkan bahwa efek dari epinefrin yang mirip dengan stimulasi saraf simpatis, percobaan yang tak terhitung banyaknya, termasuk orang-orang dari Dale, menunjukkan bahwa efek penghambatan ditimbulkan oleh epinefrin disuntikkan tidak menonjol setelah stimulasi saraf. Beberapa tahun kemudian, Harvard fisiolog terkenal Walter Cannon mengamati efek kuantitatif berbeda dari murid kronis denervated dan supersensitized kucing, ketika ia membandingkan efek dari epinefrin eksogen dengan yang disebabkan oleh stimulasi saraf hati atau jantung. Untuk mengatasi kesenjangan tersebut, Cannon dan Rosenblueth diusulkan pada tahun 1933 yang sympathin, mediator hipotetis diuraikan oleh saraf simpatik, dikombinasikan dengan baik zat rangsang atau penghambatan di situs postsynaptic, membentuk baik sympathin E (rangsang) atau sympathin I (penghambatan). Kedua zat tersebut kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah, yang mengarah ke salah satu respon stimulasi atau inhibisi (Cannon dan Rosenblueth, 1933).
Teka-teki jelas yang dihasilkan dari analisis dampak komparatif epinefrin dan stimulasi saraf simpatis akhirnya diselesaikan oleh penjelasan lebih kompleks dan lebih fisiologis yang relevan. Pada tahun 1948, Raymond Ahlquist (Gambar. 4) di Medical College of Georgia beralasan bahwa jika urutan peringkat potensi dari serangkaian katekolamin adalah sama di semua jaringan, maka variasi dalam kegiatan relatif mereka harus karena perbedaan mereka struktur kimia. Namun, jika urutan peringkat potensi bervariasi dari jaringan ke jaringan, variasi yang diamati harus karena, setidaknya sebagian, perbedaan yang melekat di reseptor. Untuk menguji postulat ini, Ahlquist dibandingkan potensi relatif dari beberapa amina simpatomimetik (termasuk epinefrin) dengan persarafan simpatis pada beberapa persiapan mamalia terisolasi. Hanya dua perintah potensi relatif diamati sehubungan dengan tindakan penghambatan seperti vasodilatasi dan brochodilation (isoproterenol> epinefrin> norepinefrin). Untuk tindakan rangsang seperti vasokonstriksi dan pupil dilatasi, urutan peringkat potensi yang diamati adalah epinephrine = norepinefrin> isoproterenol. Sensitivitas diferensial dari berbagai jaringan ke agonis tidak dapat segera dijelaskan dengan teori Cannon dan Rosenblueth, yang berpusat pada dua jenis pemancar. Sebaliknya, pola yang berbeda dari khasiat relatif lebih mungkin diwakili afinitas preferensial setiap agonis untuk salah satu dari dua jenis adrenoseptor.
Ara. 4.
Lihat versi yang lebih besar:
Dalam halaman ini di jendela baru
Unduh sebagai PowerPoint Slide
ARA. 4.
Raymond Ahlquist (1914-1983). Courtesy of National Library of Medicine.
Memanfaatkan penemuan tambahan pada tahun 1946 oleh Ulf von Euler yang norepinefrin adalah neurotransmitter adrenergic, Ahlquist mendalilkan pada tahun 1948 bahwa aksi norepinephrine di situs postsynaptic dimediasi oleh dua jenis reseptor adrenergik, yang ia sebut α dan β. Hal ini menarik untuk dicatat bahwa naskah asli yang disampaikan oleh Ahlquist ditolak oleh Journal of Farmakologi dan Terapi Eksperimental, meskipun fakta bahwa itu berisi bukti kuat untuk mendukung konsep Ahlquist ini. Akhirnya, dengan bantuan seorang rekan yang ramah, naskah Ahlquist ini diterbitkan dalam American Journal of Physiology. Tapi komunitas ilmiah enggan untuk menerima konsep ini karena pendekatan baru untuk farmakologi dan pemodelan matematika yang Ahlquist digunakan untuk menjelaskan teorinya.
Ara. 5.
Lihat versi yang lebih besar:
Menurut konsep ini, vesikel sinaptik mengandung ACh menjalani tabrakan acak sering dengan permukaan luar membran pascasinaps saat istirahat.
publikasi terbaru oleh John Nicholls (2007) dan George Agustinus dan Haruo Kasai (2007) dengan ringkas menggambarkan karya elegan Katz dan timnya dan menganalisa maknanya. Kemudian, menggunakan EPP untuk memantau ACh rilis dari akhir saraf motorik, del Castillo dan Katz (1954) menyimpulkan bahwa EPP terdiri dari beberapa, mini-seperti kuanta ACh dan bahwa kalsium diatur probabilitas kuantum tertentu yang dirilis. Banyak dirujuk dalam buku teks neurofisiologi, karya Sir Bernard Katz dan rekan berbakat masih berfungsi sebagai mercusuar untuk studi kontemporer pada mekanisme sinaptik. Penerapan luas temuan mereka adalah kesaksian tanpa syarat untuk signifikansi mereka abadi (Agustinus dan Kasai, 2007).
Karena prestasi gabungan von Euler, Axelrod, dan Katz, pembentukan ilmiah akhirnya memeluk tanpa dalih konsep transmisi kimia impuls saraf, dan teori didiskreditkan eksitasi listrik akhirnya memudar dari tempat kejadian. Selain itu, dengan memberikan wawasan yang signifikan ke dalam penyebab dan pengobatan penyakit seperti depresi, kecemasan, hipertensi, Parkinsonisme, penyakit Alzheimer, dan myasthenia gravis, kontribusi ini peneliti ultra-berbakat memiliki pengaruh yang tak terhapuskan pada perkembangan selanjutnya dari obat yang efektif dalam memerangi gangguan psikis, neurologis, dan kardiovaskular. Pada tahun 1970, Julius Axelrod, Ulf von Euler, dan Sir Bernard Katz berbagi Hadiah Nobel untuk menghormati kontribusi luar biasa mereka untuk pengetahuan dasar mengenai pengiriman pesan kimia dalam sistem saraf.
E. Arvid Carlsson: Sinyal Transduksi di Sistem Saraf
Pada tahun 1950 itu telah mapan bahwa sel-sel saraf dikomunikasikan pada sinapsis oleh transmisi kimia, terutama yang melibatkan Ach dan norepinefrin. (Gambar. 10) bunga Arvid Carlsson dalam dopamin dimulai pada tahun 1955 saat sebuah kolaborasi singkat dengan Bernard Brodie, Kepala Laboratorium Kimia Farmakologi di National Heart Institute of NIH. Dalam menyelidiki kemungkinan adanya hubungan antara perubahan kimia otak dan tindakan farmakologis yang, Brodie dan rekan kerja menetapkan bahwa reserpin menghasilkan penipisan hampir lengkap dari serotonin otak (5-hydroxytryptamine) tingkat.
Ara. 10.
Lihat versi yang lebih besar:
ARA. 10.
Arvid Carlsson (1923-). Hak cipta Nobelstiftelsen.
Namun, ketika Brodie tidak menunjukkan minat dalam memperluas ruang lingkup percobaan ini, Carlsson dicari kolaborator yang memiliki keahlian di bidang katekolamin. Untungnya, Nils-Ake Hillarp adalah bekerja di institusi rumah Carlsson di University of Lund di Swedia dan setuju untuk berpartisipasi dalam upaya kolaborasi. Asosiasi produktif ini akan berlangsung hingga kematian dini Hillarp pada tahun 1965.
Sedangkan keahlian Carlsson membentang daerah luas farmakologi, pengalaman Hillarp ini tinggal terutama di histologi dan histokimia. Pada tahun 1956, mereka menerbitkan artikel pertama mereka, yang menggambarkan menipisnya katekolamin (epinefrin dan norepinefrin) dari medula adrenal kelinci setelah pengobatan reserpin. DOPA, prekursor dopamine, dipekerjakan karena, tidak seperti katekolamin (epinefrin, norepinefrin, dan dopamin), itu bisa menembus penghalang darah-otak (Carlsson dan Hillarp, 1956;. Carlsson et al, 1957a, b).
Namun, ketika Carlsson dan rekan kerja menemukan bahwa pemulihan tingkat norepinefrin tidak diamati dalam otak hewan reserpin-pra-perawatan yang kemudian diberikan DOPA, fokus utama dari proyek ini beralih ke dopamin, menengah dalam konversi DOPA ke norepinefrin. Fakta bahwa hal penuh dari tingkat serotonin oleh pengobatan dengan prekursor 5-hydroxytryptophan yang tidak membalikkan efek perilaku reserpin juga diskon serotonin sebagai elemen kunci dalam proses ini (Carlsson et al., 1958).
Mereka juga menemukan bahwa kadar dopamin habis oleh reserpin, dan tindakan antireserpine dari DOPA berkorelasi erat dengan hal penuh dari tingkat dopamin di otak. Penemuan penipisan berlarut-larut katekolamin diproduksi oleh reserpin, yang berlangsung di akhir 1950-an, adalah salah satu temuan yang paling penting dalam farmakologi sampai saat itu. Tidak hanya temuan ini meningkatkan pemahaman kita tentang kedua mekanisme adrenergik perifer dan sentral, mereka juga meletakkan dasar bagi peneliti lain untuk meneliti tindakan obat beragam di amine otak.
The kekeraskepalaan dipamerkan oleh Dale dalam membuat hubungan ini mengejutkan mengingat fakta bahwa ia telah memperjuangkan penyebab transmisi kimia dalam saraf perifer selama bertahun-tahun. pandangan seperti tetap Flashpoint bagi lawan pekerjaan Carlsson dan tidak sedikit untuk memvalidasi teorinya tentang transmisi sinaptik di otak. Jadi tantangan bersemangat dihadapi oleh Carlsson dari banyak rekan-rekannya yang dalam beberapa hal mirip dengan yang ditopang oleh Otto Loewi sekitar 40 tahun sebelumnya.
Sejak kritik spesifik bukti eksperimental tidak datang, Carlsson menjadi bingung dengan tanggapan negatif karyanya ditimbulkan dan oleh keengganan pembentukan ilmiah untuk merangkul temuannya atau setidaknya menawarkan gagasan alternatif. Namun demikian, Carlsson tidak kecewa dan, bersama-sama dengan Hillarp dan sejumlah kolaborator lainnya, memutuskan untuk menambah usahanya untuk meyakinkan komunitas ilmiah bahwa fungsi otak yang terlibat transmisi kimia dan dopamin menjabat sebagai neurotransmitter sentral.
Karena upaya mereka dalam membangun metodologi yang diperlukan untuk melokalisasi dopamin, norepinefrin, dan serotonin dalam sistem saraf pusat, Carlsson dan Hillarp mampu memberikan bukti tak terbantahkan untuk melawan kritik yang diangkat oleh rekan-rekan mereka. Akibatnya, air pasang mulai berubah, dan peran diduga dari amina biogenik dalam fungsi otak mulai diterima sebagai fakta. Dari penelitian tersebut, Carlsson menyimpulkan bahwa etiologi penyakit Parkinson melibatkan penipisan selektif kadar dopamin di substansia nigra otak, yang mengarah ke kegagalan dalam rilis dopamin.
prestasi Carlsson menempatkan pengembangan sejumlah obat psikotropika di jalur cepat. Menyadari peran penting bahwa serotonin bisa bermain dalam fungsi otak, Carlsson dan rekan-rekannya juga mengembangkan agen yang berbeda-beda akan memblokir penyerapan neuronal serotonin tanpa mempengaruhi penyerapan norepinefrin. Penyelidikan ini akhirnya akan bertanggung jawab untuk pengembangan SSRI (Carlsson, 2001).
Agen pertama seperti yang berguna dengan aktivitas antidepresan yang dihasilkan disebut zimelidine. Setelah jarang namun serius efek samping menyebabkan penarikan dari pasar, beberapa SSRI lainnya dikembangkan, termasuk sertraline (Zoloft), fluoxetine (Prozac), dan paroxetine. Obat-obatan banyak diresepkan demikian meningkatkan kualitas hidup dan memungkinkan pasien untuk berfungsi dengan cara yang lebih produktif.
Carlsson memberikan bukti sulit untuk membenarkan gagasan ini dengan menunjukkan bahwa agen farmakologis tertentu bisa menghasilkan perubahan kimia dalam otak yang berkorelasi dengan perubahan perilaku. Carlsson dan rekan-rekannya juga bertanggung jawab untuk pemijahan penelitian selanjutnya yang mengungkapkan bahwa penyakit syaraf dan kejiwaan utama tertentu yang terkait dengan penyimpangan dopamin signaling.
http://bmliahfarmako.blogspot.co.id/p/brief-history-of-pharmacology.html
http://pubs.acs.org/subscribe/archive/mdd/v04/i05/html/05timeline.html
http://www.adaptogens.org/adaptogen/history
https://pharmacologycanada.org/history-of-pharmacology-therapeutics
http://pharmrev.aspetjournals.org/content/59/4/289.full
